北京时间2020年11月20日，百济神州宣布，旗下的核因子κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂——RANKL的全人源化单克隆IgG2抗体地舒单抗（商品名：安加维®）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤中的骨相关事件（SRE）。 2019年5月，NMPA已批准地舒单抗在我国上市，适应症为骨巨细胞瘤不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的成人和骨骼发育成熟的青少年患者治疗，其疗效和安全性受到了肿瘤领域专家学者的广泛关注与一致认可。如今地舒单抗在我国斩获第2个适应症，彰显了其在肿瘤骨转移领域的优越疗效和巨大潜力。值此之际，本报特别梳理地舒单抗的关键临床研究成果，阐明药物作用机制，以飨读者。
多个大型多中心、双盲双模拟、阳性对照的III期临床试验表明，地舒单抗在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等实体瘤和多发性骨髓瘤中，均具有延长患者首次发生SRE时间，降低多次SRE风险，延缓疼痛等疗效。
在乳腺癌骨转移患者中开展的研究中显示，与唑来膦酸组比，地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%，且发生多次SRE的风险降低了23%。实验数据显示，随着两组药物的周期性使用，无论是推迟首次出现SRE的时间，还是随后多次出现SRE的时间，地舒单抗的作用效果均越来越显著（图1）。截至此研究达到主要终点，地舒单抗组较唑来膦酸组首次发生SRE的时间显著延长（未到达对26.4个月）。
图1：地舒单抗治疗乳腺癌骨转移患者首次出现SRE的时间
此外，与唑来膦酸组相比，地舒单抗组的骨转换指标降低更明显，中重度疼痛的出现显著推迟3.9个月，且健康相关生命质量（HRQoL）得到有临床意义改善的患者比例多10%（图2）。
图2：地舒单抗治疗乳腺癌骨转移HRQoL改善的患者比例
研究显示，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）骨转移患者中 ，与唑来膦酸组相比，地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%，首次和多次出现SRE的风险降低了18%（图3、图4）。且研究数据显示，随着时间延长，地舒单抗组治疗的优势更为显著，首次发生SRE的中位时间长达20.7个月，较唑来膦酸组延长了3.6个月。同时，地舒单抗组延缓疼痛恶化的时间达到了8.3个月，较唑来膦酸组延长了1.4个月。
图3：地舒单抗治疗CRPC患者首次出现SRE的时间
图4：地舒单抗治疗CRPC患者首次及随后出现SRE的时间
在一项地舒单抗对比唑来膦酸治疗实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌）骨转移和多发性骨髓瘤患者的随机对照双盲研究中，肺癌亚组的分析结果显示，对于所有肺癌骨转移患者，地舒单抗组中位总生存（OS）达8.9个月，与唑来膦酸组相比，中位OS显著延长了1.2个月，同时死亡风险降低20%。此外，研究还表明地舒单抗在非小细胞肺癌（NSCLC）骨转移患者中OS获益更为显著，中位OS较唑来膦酸延长了1.5个月（图5）。
图5：地舒单抗治疗NSCLC骨转移患者的中位OS
上述研究还对比了地舒单抗和唑来膦酸治疗实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌）骨转移和多发性骨髓瘤患者的疗效。在实体瘤亚组中，地舒单抗组没有发生SRE的患者比例显著少于唑来膦酸组，且地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了6个月，多次发生SRE的风险降低了15%。对于预防新诊断多发性骨髓瘤中的SRE，研究数据显示，在15个月的界标时，地舒单抗组首次发生SRE时间优于唑来膦酸组，且地舒单抗组相比唑来膦酸组中位无进展生存（PFS）延长了近11个月。
图6：地舒单抗治疗实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌）骨转移中未发生SRE的患者比例
关键临床数据
除了疗效优异，多个关键研究还表明地舒单抗的常见不良反应类型与唑来膦酸无明显差异。在乳腺癌患者、前列腺癌、实体瘤患者（除去乳腺癌和前列腺癌）和多发性骨髓瘤患者中，地舒单抗组的肾脏损害、急性期反应、疼痛等相关不良反应发生率低于唑来膦酸组。
在乳腺癌患者的研究中发现，唑来膦酸组的急性期反应发生率接近地舒单抗组的3倍（27.3%对10.4%），此外，唑来膦酸组的各等级肾脏不良反应发生率更高，且唑来膦酸组的骨痛发生率也比地舒单抗高出5.3%（图7）。
同样的，在实体瘤的临床研究中也出现了类似的结果（图8）。
图7：乳腺癌骨转移患者中地舒单抗与唑来膦酸的不良反应发生率对比
图8：实体瘤（除去乳腺癌和前列腺癌）骨转移患者中地舒单抗与唑来膦酸的不良反应发生率对比
总而言之，无论是推迟肿瘤骨转移SRE发生时间，还是缓解疼痛、提高患者的生活质量，地舒单抗均显示出优越的疗效。并且地舒单抗的安全性也在不同癌种中得到了证实，其不良反应的发生率低于唑来膦酸。
地舒单抗是目前首个且唯一批准用于预防实体瘤骨转移SRE的骨靶向药，通过与RANKL结合，抑制破骨细胞的分化和骨吸收。
肿瘤细胞通过打破成骨细胞与破骨细胞之间的平衡，不断地促进骨吸收，导致骨骼变得疏松，引发一系列SRE发生。而破骨细胞的骨吸收过程通常受RANKL的调节，当RANKL与其受体RANK结合时，破骨细胞就会诱导骨吸收。作为一款直接特异性结合RANKL的靶向药，地舒单抗能够直接阻断RANKL与RANK结合的通路，从而抑制破骨细胞的活化，降低骨吸收的程度。因此，地舒单抗是一款真正意义上的骨靶向药。
同时，地舒单抗是一种全人源化单克隆抗体，具有较低的免疫原性。给药途径便携，仅需皮下注射即可，并且药物的注射周期少，在用于实体瘤和多发性骨髓瘤骨转移中骨相关事件的预防时，只需一个月注射一次即可。此外，地舒单抗不经肾脏代谢，不易引起肾功能损害、急性肾小管坏死等不良反应。在正常剂量下，长期使用也不会有太大的负担。
地舒单抗高特异靶向抑制RANKL的作用机制，让其在预防骨转移SRE中具有显著的优势。随着国内第一个骨靶向药的上市，相信未来会有更多优质的药物出现，使更多的患者受益。
参考文献
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